Ze begon daar in 1896 te werken als een "computer" (een persoon die astronomische gegevens analyseerde), en ze bleef daar meer dan 40 jaar werken, tot haar pensionering in 1940.
Tijdens haar tijd bij het observatorium ontwikkelde ze het Harvard Classification Scheme , een systeem voor het classificeren van sterren op basis van hun spectraaltypes. Ze catalogiseerde ook honderdduizenden sterren en ontdekte meer dan 300 veranderlijke sterren.