De serie volgt Castle terwijl hij zijn inzichten in menselijk gedrag gebruikt om Beckett te helpen misdaden op te lossen. Castle is vaak in staat om met creatieve en onconventionele oplossingen voor zaken te komen, wat Beckett vaak frustreert maar uiteindelijk tot succes leidt. De twee personages hebben een hechte relatie, die vaak grenst aan romantisch, maar pas in het achtste en laatste seizoen worden ze officieel een stel.
Naast Castle en Beckett bevat de serie ook verschillende andere personages, waaronder kapitein Victoria Gates (Penny Johnson Jerald), rechercheur Javier Esposito (Jon Huertas) en rechercheur Kevin Ryan (Seamus Dever). Deze personages helpen Castle en Beckett vaak bij het oplossen van misdaden, en ze zorgen ook voor komische verlichting.
Castle is een luchtig en vermakelijk misdaaddrama dat wordt geprezen om zijn sympathieke karakters en slimme schrijfstijl. De serie heeft talloze prijzen gewonnen, waaronder twee People's Choice Awards voor favoriete tv-drama.