Mirren begon haar acteercarrière in de jaren zestig bij het National Youth Theatre en sloot zich later aan bij de Royal Shakespeare Company. Ze maakte haar filmdebuut in 1967 met "Herostratus" en kreeg aandacht met haar rollen in "O Lucky Man!" (1973) en "De lange Goede Vrijdag" (1980).
Ze verwierf internationale bekendheid met haar vertolking van koningin Elizabeth II in "The Queen" (2006), waarvoor ze een Academy Award voor beste actrice ontving. Andere opmerkelijke filmrollen van Mirren zijn onder meer "Caligula" (1979), "The Prince of Egypt" (1998), "Gosford Park" (2001), "Calendar Girls" (2003), "The Last Station" (2009), "Red " (2010), "Vrouw in goud" (2015) en "The Leisure Seeker" (2017).
Mirren's televisiewerk oogstte ook bijval. Ze speelde in de Britse miniserie "Prime Suspect" (1991-2006), waarin ze hoofdinspecteur Jane Tennison speelde. Voor haar optreden in de serie ontving ze meerdere Emmy Awards en BAFTA Awards. Ze verscheen ook in onder meer "Losing Chase" (1997), "Elizabeth I" (2005) en "The Passion of Ayn Rand" (1999).
Gedurende haar carrière heeft Mirren talloze prijzen en erkenningen ontvangen. Ze werd in 2003 benoemd tot Commandeur in de Orde van het Britse Rijk (CBE) en in 2007 werd ze verheven tot Dame Commandeur in de Orde van het Britse Rijk (DBE) vanwege haar bijdragen aan drama. Mirren heeft ook de BAFTA Fellowship (2021) en de Screen Actors Guild Life Achievement Award (2021) ontvangen.
Als veelzijdige en talentvolle karakteractrice blijft Helen Mirren haar talent en vaardigheden in een breed scala aan rollen tentoonspreiden, waardoor ze een van de meest gerenommeerde actrices van haar generatie is.