Moriarty wordt voor het eerst geïntroduceerd in het verhaal "The Adventure of the Final Problem", waarin wordt onthuld dat hij het criminele brein is achter een complex web van misdaden dat Holmes heeft onderzocht. Moriarty wordt beschreven als een ‘Napoleon van de misdaad’, en zijn criminele organisatie strekt zich uit over heel Europa. Hij gebruikt zijn inlichtingen- en criminele netwerk om verschillende misdaden te plegen, waaronder moord, fraude en chantage.
Holmes confronteert Moriarty in een dramatische confrontatie bij de Reichenbach-watervallen, waar ze allebei schijnbaar doodvallen. Later wordt echter onthuld dat Holmes het heeft overleefd, en het lichaam van Moriarty wordt nooit gevonden, waardoor de mogelijkheid van zijn terugkeer open blijft.
In daaropvolgende Sherlock Holmes-verhalen wordt Moriarty genoemd of wordt er naar verwezen als de belichaming van kwaadaardig en crimineel genie. Hij wordt beschouwd als de grootste tegenstander van Holmes, en zijn plannen en plannen vormen een aanzienlijke uitdaging voor de detectivevaardigheden van Holmes.