De Powerpuff Girls Z zijn drie superhelden genaamd Momoko Akatsutsumi, Miyako Gotōkuji en Kaoru Matsubara, aanvankelijk normale 13-jarige meisjes die in Tokyo City wonen met hun vader Professor Utonium en een pratende hond / hamster-hybride genaamd Ken-chan. Ze worden per ongeluk doordrenkt met de essentie van Chemical Z, terwijl een explosie van een chemische fabriek de slechterik Fuzzy creëert. Nadat ze superkrachten hebben gekregen, worden ze misdaadbestrijders en moeten ze hun heroïsche plichten in evenwicht brengen met hun leven als normale middelbare scholieren.
Powerpuff Girls Z was de eerste anime-aanpassing van een Amerikaanse Cartoon Network-serie, en de productie ervan werd geholpen door het animatieproductiebedrijf TMS Entertainment, dat eerder met Cartoon Network had samengewerkt aan projecten als Teen Titans en Justice League Unlimited. De serie ontving overwegend positieve recensies van critici, met lof voor de animatie, karakterontwerpen en humor, hoewel de serie werd bekritiseerd omdat deze te veel op de originele serie leek.
Na het succes ontving Powerpuff Girls Z twee spin-offseries:Demashita! Powerpuff Girls Z Returns (2006-2007) en Powerpuff Girls Z:The Movie (2007). De serie is aangepast in verschillende manga, speelgoedartikelen en videogames, en is ook in het Engels nagesynchroniseerd en uitgezonden op Cartoon Network in Europa, Azië en Latijns-Amerika.