- Nicolas Cage als Benjamin Franklin Gates, een cryptoloog en schatzoeker.
- Diane Kruger als Abigail Chase, een historicus en taalkundige die de liefdesbelangstelling van Gates is.
- Justin Bartha als Riley Poole, Gates' technisch onderlegde vriend en partner.
- Jon Voight als Patrick Gates, Benjamins vader en voormalig schatzoeker.
- Harvey Keitel als agent Peter Sadusky, een FBI-agent die Gates aanvankelijk wantrouwt, maar later zijn bondgenoot wordt.
- Sean Bean als Ian Howe, een meedogenloze schatzoeker die Gates' belangrijkste rivaal is.
- Helen Mirren als Dr. Emily Appleton, een historicus en mentor van Gates.