Annable is geboren en getogen in Suffern, New York. Hij ging naar de Suffern High School, waar hij basketbal en honkbal speelde. Vervolgens ging hij naar de Cornell University, waar hij Engels studeerde en lid was van het herenbasketbalteam Cornell Big Red. Na haar afstuderen verhuisde Annable naar Los Angeles om een acteercarrière na te streven.
Annable maakte zijn televisiedebuut in 2002, met een gastrol in de sitcom Reba. Daarna speelde hij een terugkerende rol in de soapserie All My Children van 2002 tot 2003. In 2004 kreeg Annable zijn doorbraakrol als Justin Walker in het ABC-drama Brothers &Sisters. De show was een kritisch en commercieel succes en duurde vijf seizoenen.
Nadat Brothers &Sisters was afgelopen, had Annable hoofdrollen in het kortstondige komediedrama What About Brian en het drama Red Band Society. Hij is ook verschenen in de films Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009), en Vermoord Katie Malone (2010).
Annable is getrouwd met actrice Odette Annable. Het echtpaar heeft één kind, een dochter geboren in 2015.