Het unieke soort komedie van Milonakis wordt gekenmerkt door zijn uitgestreken optreden, ongemakkelijke sociale interacties en zelfspot. Hij portretteert zichzelf vaak als een naïef en kinderlijk personage, en in zijn video's heeft hij vaak interactie met nietsvermoedende vreemden in openbare omgevingen.
De internetfaam van Milonakis leidde tot kansen in de entertainmentindustrie, waaronder optredens in films als "Waiting..." (2005), "The Adventures of Ford Fairlane" (2017) en "The Ridiculous 6" (2015). Hij verscheen ook in televisieshows zoals "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) en "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
De online aanwezigheid van Milonakis blijft een belangrijk onderdeel van zijn carrière. Hij heeft meer dan 2 miljoen abonnees op YouTube en zijn video's zijn meer dan 2 miljard keer bekeken. In 2018 lanceerde hij een podcast genaamd "The Andy Milonakis Podcast", waar hij beroemdheden interviewt en een verscheidenheid aan onderwerpen bespreekt.
Gedurende zijn carrière heeft Milonakis te maken gehad met enige controverse vanwege zijn scherpe en vaak aanstootgevende humor. Hij heeft echter ook een trouwe aanhang gekregen die zijn unieke komediestijl waardeert. Milonakis' internetfaam en succesvolle overgang naar mainstream entertainment hebben hem tot een opmerkelijke figuur in de komediewereld gemaakt.