Johnny Depp als Captain Jack Sparrow:Depp speelt opnieuw zijn iconische rol als de geestige, sluwe en charismatische piraat Jack Sparrow, die aan een nieuw avontuur begint om de legendarische Fountain of Youth te vinden.
Penelope Cruz als Angelica Teach:Cruz speelt Angelica, een mooie en gevaarlijke piraat die Jack Sparrow kruist. Ze blijkt de dochter te zijn van de beruchte piraat Blackbeard.
Ian McShane als Blackbeard:McShane speelt Kapitein Edward Teach, ook wel bekend als Blackbeard, een van de meest formidabele en gevreesde piraten aller tijden. Hij is de belangrijkste antagonist van de film en zoekt de Fontein van de Jeugd om onsterfelijkheid te bereiken.
Geoffrey Rush als kapitein Hector Barbossa:Rush keert terug als Hector Barbossa, de voormalige piratenkapitein die kaper werd. Hij sluit zich aan bij Jack Sparrow's zoektocht naar de Fontein van de Jeugd, op zoek naar verlossing voor zijn wandaden uit het verleden.
Kevin McNally als Joshamee Gibbs:McNally speelt opnieuw de rol van Joshamee Gibbs, de trouwe eerste stuurman en vertrouweling van Jack Sparrow. Hij vergezelt Sparrow op zijn reis om de Fontein van de Jeugd te vinden.
Sam Claflin als Philip Swift:Claflin speelt Philip Swift, een jonge missionaris en cartograaf die de krachten bundelt met Jack Sparrow. Hij is op zoek naar de Fontein van de Jeugd om de ziekte van zijn vader te genezen.
Àstrid Bergès-Frisbey als Syrena:Bergès-Frisbey speelt Syrena, een mysterieuze zeemeermin die verstrikt raakt in het avontuur van Jack Sparrow. Ze beschikt over waardevolle kennis over de Fontein van de Jeugd.
Richard Griffiths als koning George II:Griffiths verschijnt als koning George II van Groot-Brittannië, die een zee-expeditie onder leiding van kapitein Hector Barbossa stuurt om de Fontein van de Jeugd te vinden voordat de Spanjaarden deze kunnen claimen.
Naast deze hoofdrollen bevat de film verschillende andere opmerkelijke acteurs in bijrollen, waaronder Judi Dench als de enigmatische voodoo-priesteres Madame Jollywood en Keith Richards, die een cameo-optreden maakt als Jack Sparrow's vader, Captain Teague.