Om de energievoorziening op peil te houden, zoekt het bedrijf achter de schermen van Monstropolis naar een manier om de kinderen te laten lachen in plaats van te schreeuwen.
Sulley en Mike beginnen samen met hun collega's, waaronder Randall Boggs, Celia Mae en Roz, aan een reis om te leren hoe ze kinderen aan het lachen kunnen maken en zich kunnen aanpassen aan de veranderende wereld van Monstropolis.