Aan het einde van Red Dead Redemption leiden John Marston en zijn familie, Abigail en Jack, een vredig leven op de ranch. Johns verleden haalt hem echter in en hij wordt gedwongen opnieuw de confrontatie aan te gaan met zijn voormalige bende, de Van der Linde-bende. In een laatste confrontatie vermoordt John Bill Williamson en Edgar Ross, de overheidsagent die op hem had gejaagd. John raakt echter zelf dodelijk gewond tijdens het vuurgevecht. Terwijl hij sterft, zegt John tegen zijn zoon Jack dat hij altijd aan de goede tijden moet denken die ze samen hadden en nooit moet toegeven aan geweld. Jack begraaft vervolgens zijn vader en leidt een vredig leven, waarmee hij de wens van John vervult.