Mewtwo is alleen te vinden in de diepten van de Cerulean Cave. Mewtwo is ongelooflijk moeilijk te verslaan als je niet goed voorbereid bent. Zorg er eerst voor dat je minimaal 40 Pokemon hebt gevangen voordat je de grot betreedt. Je hebt meerdere sterke Pokemon van hoog niveau nodig om de verschillende Pokemon in de grot te verslaan. Zorg er ook voor dat u voldoende Hyper- en Max Potions in voorraad heeft.
Om de Cerulean Cave te bereiken, bezoek je eerst het Pokemon Center op Route 24, vlak boven Fuchsia City. Praat met de vrouw die aan de tafel rechts van je zit zodra je binnenkomt en zij zal vragen of je een diavoorstelling over grotten wilt bekijken. Antwoord “ja” en zij zal u verschillende dia's laten zien. Na de diavoorstelling geeft ze je een stadsplattegrond met de locatie van de Cerulean-grot. Neem deze kaart en laat deze zien aan de politieagent links van het midden. Nadat u hem uw kaart heeft laten zien, laat de officier u passeren. Ga naar Route 25, de poort boven Route 24.
Surf over het water en je komt op een klein eilandje waar links een andere officier zit. Hij laat je pas passeren als je acht sportschoolbadges hebt verdiend. Nadat je de 8e sportschoolbadge hebt behaald, ga je terug naar Route 25. De officier zal verhuizen en je kunt nu doorgaan naar de Cerulean Cave.
Bereid je team voor voordat je de Cerulean-grot betreedt. Zorg ervoor dat je een Pokemon hebt die Surf kent en een Pokemon die Flash kan leren (zoals een Magnezone). Als je klaar bent, ga dan de Cerulean Cave binnen en gebruik Flash. Begin vooruit te rennen over het pad terwijl je de wilde Pokemon ontwijkt die periodiek verschijnen. Ga door totdat je een vijver bereikt; gebruik Surf om de vijver te doorkruisen en aan de andere kant langs de kust te landen.
Blijf dit pad volgen tot je bij een splitsing komt. Neem het linkerpad en loop verder tot je weer een splitsing tegenkomt met twee paden. Neem het rechter pad en loop door tot je bij een andere vijver komt. Surf over de vijver en land aan de andere kant op de oever. Zodra je land maakt, kijk je naar beneden en zie je Mewtwo in een put onder je voeten. Als je Mewtwo wilt vangen, zorg er dan voor dat je zijn HP verlaagt zonder hem te verslaan. Als de gezondheid laag genoeg is, gooi je een Ultra- of betere bal om hem te vangen.
Als je Mewtwo verslaat, is het voor altijd verdwenen. Mewtwo zal niet opnieuw verschijnen in de Cerulean Cave en je kunt hem ook niet elders vinden.