McDonald werd geboren op 7 juli 1970 in Berlijn, Duitsland. Ze begon al op jonge leeftijd met zingen en volgde formele zanglessen terwijl ze nog op school zat. Ze studeerde in 1993 af aan de State University van New York in Purchase met een graad in muziektheater.
Na zijn afstuderen speelde McDonald de hoofdrol in verschillende Broadway-musicals. Ze won haar eerste Tony Award in 1995 voor haar optreden in "Master Class". Sindsdien heeft ze nog zes Tony Awards gewonnen, waaronder één voor haar optreden in "Ragtime" in 1998 en één voor haar optreden in "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" in 2014.
McDonald heeft ook twee Emmy Awards gewonnen voor haar werk op televisie. Ze won haar eerste Emmy in 2003 voor haar optreden in de PBS-miniserie 'The Book of Mormon'. Ze won haar tweede Emmy in 2015 voor haar optreden in de ABC-miniserie "The Sound of Music Live!".
McDonald heeft ook zes soloalbums uitgebracht. Haar eerste album, "New York Jazz", werd uitgebracht in 2000. Haar meest recente album, "How Glory Goes", werd uitgebracht in 2018.
McDonald heeft talloze prijzen en onderscheidingen ontvangen, waaronder de MacArthur Foundation Fellowship, de National Medal of Arts en de Grammy Lifetime Achievement Award. Ze is ook lid van de American Theatre Hall of Fame.