Three 6 Mafia werd in 1991 opgericht door DJ Paul en Juicy J. De oude muziek van de groep werd uitgebracht op hun eigen label, Hypnotize Minds Records, en bezorgde hen volgers in de underground hiphopscene. Het debuutalbum van de groep, Mystic Stylez, werd uitgebracht in 1995 en bevatte de hitsingles "Da Summa" en "Tear Da Club Up".
Het tweede album van de groep, Chapter 1:The End, werd uitgebracht in 1996 en bevatte de hitsingles "N 2 Gether Now" en "Late Nite Tip". Three 6 Mafia's derde album, Underground Vol. 1, werd uitgebracht in 2001 en bevatte de hitsingle "Sippin' on Some Syrup".
In 2003 won Three 6 Mafia een Academy Award voor Best Original Song voor hun nummer "It's Hard Out Here for a Pimp", dat te zien was in de film Hustle &Flow. De groep heeft sindsdien verschillende andere albums uitgebracht, waaronder Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) en Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia wordt geprezen om zijn innovatieve en invloedrijke geluid. De groep heeft geholpen horrorcore populair te maken en heeft een aanzienlijke impact gehad op de rapscene in Memphis. De groep is ook controversieel vanwege zijn teksten, die bekritiseerd zijn vanwege hun geweld en vrouwenhaat.