1. Piano: Ray Charles speelt zelf het hele nummer piano en verzorgt de hoofdmelodie en akkoorden. Zijn kenmerkende pianospelstijl, gekenmerkt door soulvolle improvisatie en ritmische syncopen, is een van de hoogtepunten van het nummer.
2. Elektrische bas: Een elektrische basgitaar zorgt samen met de drums voor de low-end groove- en ritmesectie.
3. Drums: Een drumstel, inclusief snare, basdrum, cimbalen en hi-hats, zorgt voor de ritmische basis en zorgt ervoor dat het nummer vooruitgaat.
4. Trompet: Er wordt een trompet gebruikt voor de iconische blazersriff van het nummer, die het nummer introduceert en overal terugkeert.
5. Saxofoon: Een saxofoon voegt lagen van soulvolle harmonie en vullingen toe tijdens de refreinsecties.
6. Gitaar: Een gitaar, waarschijnlijk een elektrische gitaar, speelt een ondersteunende rol en zorgt voor subtiele akkoorden en vullingen die de piano aanvullen.
Wanneer deze instrumenten worden gecombineerd, ontstaat het dynamische en energieke arrangement van 'Hit the Road Jack', waarin jazz-, blues- en R&B-invloeden worden gecombineerd, waardoor het een tijdloze hit werd in de carrière van Ray Charles.