Guitar Hero III, uitgebracht in 2007, was een enorm commercieel succes en er werden wereldwijd meer dan 14 miljoen exemplaren van verkocht. Het kreeg ook lovende kritieken, waarbij velen de uitgebreide soundtrack, verbeterde gameplay en nieuwe functies prezen.
Guitar Hero III introduceerde verschillende nieuwe innovaties in de serie, waaronder:
- Een coöpmodus waarin twee spelers samen aan hetzelfde nummer konden werken
- Een "Battle Mode" waarmee spelers het tegen elkaar kunnen opnemen
- Een uitgebreide soundtrack met meer dan 70 nummers uit een grote verscheidenheid aan genres
- Een nieuwe gameplay-modus genaamd "Expert+" die spelers uitdaagde met nog moeilijkere notenkaarten
Guitar Hero III wordt door velen beschouwd als de beste game in de serie en zette de standaard voor toekomstige Guitar Hero-games.