In 2001 was Barrymore medeoprichter van het productiebedrijf Flower Films. Het bedrijf heeft verschillende films geproduceerd, waaronder Whip It (2009) en He's Just Not That Into You (2009).
In 2020 begon Barrymore met het hosten van haar eigen talkshow, The Drew Barrymore Show. De show was een kritisch en commercieel succes en heeft verschillende prijzen gewonnen, waaronder een Daytime Emmy Award voor Outstanding Talk Show Entertainment.
Naast haar werk in film en televisie heeft Barrymore ook twee boeken geschreven, Little Girl Lost (1990) en Wildflower (2015). Ze is ook mede-oprichter van het beautymerk Flower Beauty.
Barrymore is drie keer getrouwd. Haar eerste echtgenoot was Jeremy Thomas, met wie ze in 1994 trouwde. Ze scheidden in 1995. Haar tweede echtgenoot was Tom Green, met wie ze in 2001 trouwde. Ze scheidden in 2002. Haar derde echtgenoot is Will Kopelman, met wie ze in 2012 trouwde. hebben samen twee kinderen, een dochter genaamd Olive en een zoon genaamd Frankie. Ze scheidden in 2016.