Tijdens zijn reis raakt Despereaux bevriend met een wijze rat genaamd Chiaroscuro, een menselijke dienaar genaamd Miggery Sow, en een blind meisje genaamd Antonia. Clair-obscur helpt Despereaux zijn ware doel te begrijpen en moedigt hem aan moedig te zijn. Miggery Sow helpt Despereaux bij het navigeren door de mensenwereld en geeft hem waardevol advies. Antonia, die een sterke band heeft met dieren, wordt een goede vriendin van Despereaux en steunt hem in zijn zoektocht.
Samen beginnen Despereaux, Chiaroscuro, Miggery en Antonia aan een gevaarlijk avontuur om de prinses te redden en vrede tussen muizen en ratten te brengen. Onderweg worden ze geconfronteerd met veel uitdagingen en obstakels, maar hun vastberadenheid en loyaliteit helpen hen elke tegenslag te overwinnen.
"The Tale of Despereaux" is een hartverwarmend en inspirerend verhaal over vriendschap, moed en het accepteren van iemands ware identiteit. Het benadrukt het belang van anders zijn, omdat het vaak onze unieke eigenschappen zijn die ons speciaal maken en tot grote dingen in staat zijn.