* Sara Goldfarb (Ellen Burstyn): Een oudere vrouw, een weduwe, die verslaafd raakt aan dieetpillen in haar zoektocht naar een slanker figuur.
* Harry Goldfarb (Jared Leto): Sara's zoon, die ervan droomt een kledingboetiek te openen, maar samen met zijn vriend Tyrone verslaafd raakt aan heroïne.
* Tyrone (Marlon Wayans): Harry's beste vriend, die ook verslaafd raakt aan heroïne en ervan droomt drugsdealer te worden.
* Marion Silver (Jennifer Connelly): Harry's vriendin, die worstelt met heroïneverslaving en ervan droomt model te worden.
De reis van elk personage is met elkaar verweven, en hun individuele worstelingen met verslaving en het najagen van hun dromen dragen bij aan het algemene verhaal.
Hoewel er niet één centrale hoofdrolspeler is, wordt Sara Goldfarb vaak beschouwd als het meest centrale personage vanwege de focus van de film op haar verslaving en de verwoestende impact ervan op haar leven.