Benesch was een pionier in de studie van de moleculaire mechanismen van neuronale genregulatie en hun betrokkenheid bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington. Haar onderzoek richtte zich op genexpressie in de hersenen en de rol van specifieke eiwitten in de ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel. Ze was vooral geïnteresseerd in het begrijpen van de moleculaire basis van geheugen en leren, en hoe de hersenen de expressie van genen reguleren als reactie op omgevingsstimuli.
Ze schreef meer dan 250 wetenschappelijke artikelen en was redacteur van verschillende boeken en tijdschriften, waaronder de Annual Review of Neuroscience en de Journal of Molecular Neuroscience. Ze was ook lid van de redacties van verschillende andere tijdschriften, waaronder Nature, Science en Cell.
Ze ontving talloze prijzen en onderscheidingen voor haar onderzoek, waaronder de Emil von Behring-prijs in 1978, de Humboldt-prijs in 2004 en het Grootkruis in de Orde van Verdienste van de Bondsrepubliek Duitsland in 2008. Ze was lid van de Berlijnse -Brandenburg Academie van Wetenschappen, de Duitse Nationale Academie van Wetenschappen Leopoldina, en de Amerikaanse Nationale Academie van Wetenschappen.
Benesch werd algemeen beschouwd als een van de meest invloedrijke neurowetenschappers van haar tijd, en haar werk heeft een blijvende impact op het vakgebied gehad. Ze was een inspirerende mentor voor veel jonge wetenschappers, en ze zal herinnerd worden vanwege haar toewijding aan de wetenschap, haar passie voor onderzoek en haar niet-aflatende toewijding aan het begrijpen van de mysteries van de hersenen.