In de seizoensfinale raakt George (gespeeld door TR Knight) ernstig gewond wanneer een bus over een stoeprand springt en hem raakt, terwijl hij bezig is het leven van een vrouw te redden. Ondanks de inspanningen van zijn collega's en vrienden zijn de verwondingen van George te ernstig en bezwijkt hij aan zijn verwondingen.
Het seizoen kent ook verschillende grote levensveranderende gebeurtenissen voor de andere hoofdpersonen. Meredith (Ellen Pompeo) ontdekt dat ze zwanger is van Dereks (Patrick Dempsey) baby. Cristina (Sandra Oh) en Owen (Kevin McKidd) trouwen. Izzie (Katherine Heigl) blijft worstelen met haar kanker en besluit het ziekenhuis te verlaten en een nieuw leven te beginnen.
Eindelijk begint Alex (Justin Chambers) aan een nieuw hoofdstuk in zijn leven als kinderchirurg.