Mississippi is de geboorteplaats van de blues, een muziekgenre dat zijn oorsprong vindt in Afro-Amerikaanse gemeenschappen in het diepe zuiden van de Verenigde Staten. De blues wordt gekenmerkt door het gebruik van specifieke akkoordprogressies, improvisatie en teksten die vaak persoonlijke ontberingen en sociaal commentaar uitdrukken. Mississippi heeft enkele van de meest invloedrijke bluesmuzikanten uit de geschiedenis voortgebracht, waaronder B.B. King, Robert Johnson en Muddy Waters. De blues heeft ook een aanzienlijke impact gehad op andere muziekgenres, zoals jazz, rock-'n-roll en hiphop.