Hij bracht het grootste deel van zijn carrière door bij Juventus, waar hij acht Serie A-titels, vier Coppa Italia-titels en drie Supercoppa Italiana-titels won. Hij had ook succesvolle periodes bij Wolfsburg in Duitsland en Palermo in Italië.
Op internationaal niveau vertegenwoordigde Barzagli Italië 73 keer en scoorde één doelpunt. Hij maakte deel uit van het Italiaanse team dat de FIFA Wereldbeker 2006 won, en hij vertegenwoordigde zijn land ook op het UEFA Europees Kampioenschap 2012 en de FIFA Wereldbeker 2014.
Nadat hij in 2019 stopte met spelen, begon Barzagli te werken als expert voor de Italiaanse televisie. Hij is ook houder van de UEFA Pro-licentie en heeft interesse getoond in coaching in de toekomst.