WC Handy werd geboren in Florence, Alabama, op 16 november 1873. Hij begon op jonge leeftijd met muziek spelen en voelde zich aangetrokken tot de blues, een muziekvorm die populair was onder Afro-Amerikanen in het landelijke Zuiden. Handy reisde door het zuiden, trad op met verschillende bluesbands en absorbeerde de verschillende regionale muziekstijlen.
In 1912 publiceerde Handy zijn eerste bluescompositie, "Memphis Blues". Het nummer was een groot succes en hielp de blues populair te maken bij een breder publiek. Handy schreef vervolgens vele andere bluesklassiekers, waaronder "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" en "Yellow Dog Blues".
Naast zijn composities speelde Handy ook een belangrijke rol bij het promoten van de blues. Hij organiseerde en leidde de eerste toerende bluesband, en schreef ook over de blues in kranten en tijdschriften. Handy's inspanningen hielpen de blues naar een wereldwijd publiek te brengen en maakten het tot een van de meest invloedrijke genres van de Amerikaanse muziek.
WC Handy stierf op 28 maart 1958 in New York City. Hij wordt beschouwd als een van de belangrijkste figuren in de geschiedenis van de blues en mensen over de hele wereld genieten nog steeds van zijn muziek.