* Louis CK als Louie, de hoofdpersoon van de show, een norse en vaak gefrustreerde arbeider.
* Pamela Adlon als Kim, Louie's vrouw, een liefdevolle maar vaak geïrriteerde vrouw.
* Fred Armisen als Eddie, Louie's beste vriend, een relaxte en soms onwetende kerel.
* Megan Mullally als Lorna, Eddie's vrouw, een flamboyante en vaak overdreven vrouw.
De show bevatte ook terugkerende gaststerren zoals:
* Jim Gaffigan als Peter, een vriend van Louie, die vaak problemen veroorzaakt.
* Stephen Root als Frank, Louie's vader, een vaak afwezige maar goedbedoelende man.
* Todd Barry als Bob, een vriend van Louie, bekend om zijn uitgestreken humor.
"Lucky Louie" stond bekend om zijn unieke mix van humor, gebaseerd op de realiteit, en om het laten zien van de worstelingen en triomfen van gewone mensen.