* Harrison Ford als Indiana Jones
* Shia LaBeouf als Mutt Williams
* Cate Blanchett als Irina Spalko
* Karen Allen als Marion Ravenwood
* Ray Winstone als George ‘Mac’ McCallister
* John Hurt als Oxley
* Jim Broadbent als Dr. Archibald "Archie" Kelly
Er zijn ook veel bijrollen, maar dit zijn de belangrijkste castleden.