De setting van "The Man with the Twisted Lip" is voornamelijk:
* Londen, Engeland: Het verhaal speelt zich af in Victoriaans Londen, met name rond de gebieden Baker Street (waar Sherlock Holmes woont), de "kistenfabriek" waar Neville St. Clair werkt, en verschillende straten in Londen waar Holmes en Watson hun onderzoek uitvoeren.
* De "doodskistenfabriek": Dit is een belangrijke locatie, beschreven als een klein, smerig etablissement in een zijstraat. Het is waar vermoedelijk St. Clair werkzaam is, en waar het verhaal zich ontvouwt.
Specifieke locaties in het verhaal zijn onder meer:
* 221B Baker Street: De beroemde residentie van Sherlock Holmes, waar een groot deel van het onderzoek plaatsvindt.
* De "kistenfabriek" zelf: Dit is waar de hoofdpersoon, Neville St. Clair, werkt.
* Verschillende straten van Londen: Het onderzoek brengt Holmes en Watson naar verschillende delen van Londen, waaronder een café, een park en een pandjeshuis.
Over het geheel genomen is de setting van 'The Man with the Twisted Lip' het vertrouwde en sfeervolle Londen van de Victoriaanse tijd, met zijn drukke straten, duistere geheimen en een duidelijke sociale hiërarchie.