* De Iroquois Confederatie: Deze krachtige alliantie van inheemse Amerikaanse stammen in het gebied van de Grote Meren vormde een constante bedreiging voor de Franse nederzettingen en pelshandelsroutes. De Iroquois waren verbonden met de Britten en de Nederlanders, die hen van wapens en voorraden voorzagen.
* De Britten: Engeland en Frankrijk waren verwikkeld in een langdurige rivaliteit om de controle over Noord-Amerika. Deze rivaliteit nam toe in de tijd van La Salle, waarbij beide landen streden om dominantie in de bonthandel en controle over belangrijke waterwegen.
* Nederlanders: Hoewel ze niet zo machtig waren als de Britten, hadden de Nederlanders een aanzienlijke aanwezigheid in Noord-Amerika, voornamelijk in de Hudson River Valley. Ze streden met de Fransen om controle over de pelshandel en strategische locaties.
* Spanje: Frankrijk en Spanje waren ook rivalen om de controle over Noord-Amerika. Ze kwamen met elkaar in botsing over grondgebied in Florida, Louisiana en de Mississippi River Valley.
Het is belangrijk om te onthouden dat de verkenningen en expedities van La Salle voornamelijk gericht waren op het uitbreiden van de Franse invloed in Noord-Amerika, waardoor hij een doelwit werd van deze rivaliserende machten. Hij kreeg te maken met talloze uitdagingen van de Iroquois, de Britten en de Spanjaarden.
Het Fort St. Louis in La Salle (gebouwd nabij het huidige Starved Rock State Park in Illinois) werd bijvoorbeeld aangevallen en vernietigd door de Iroquois. Hoewel hij niet direct betrokken was bij grote veldslagen tegen de Britten of de Spanjaarden, droeg zijn werk bij aan de groeiende spanningen tussen Frankrijk en zijn rivalen.