*Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt)* runt een antiekwinkel in de fictieve stad Grandview en kan met de doden communiceren. Ze helpt hen onafgemaakte zaken op te lossen, zodat ze verder kunnen gaan naar het hiernamaals.
Aan het begin van de serie is Melinda verloofd met *Jim Clancy (David Conrad)*. Hun relatie staat echter onder druk door Melinda's geheim. Jim leert uiteindelijk over Melinda's capaciteiten en ondersteunt haar in haar werk.
Melinda's beste vriendin, *Andrea Marino (Aisha Tyler)*, is een advocaat die Melinda helpt met haar zaken. Andrea is aanvankelijk sceptisch over Melinda's capaciteiten, maar gaat haar uiteindelijk geloven.
Melinda's werk brengt haar in contact met veel verschillende mensen, zowel levend als dood. Ze helpt mensen bij het oplossen van een breed scala aan problemen, waaronder moord, zelfmoord en kindermisbruik.
Spookfluisteraar is een hartverwarmend en spannend drama dat de kracht van liefde en het belang van het helpen van anderen onderzoekt.