Scialfa werd geboren in Deal, New Jersey, en groeide op in Ocean Township, New Jersey. Ze begon gitaar te spelen en liedjes te schrijven in haar vroege tienerjaren, en vormde op de middelbare school een band genaamd "The Stones". Na haar middelbare schoolopleiding ging Scialfa naar de Universiteit van Miami, waar ze Bruce Springsteen ontmoette.
In 1984 trad Scialfa toe tot de E Street Band als achtergrondzanger en gitarist. Sindsdien is ze een volwaardig lid van de band geworden en draagt ze bij aan het songwritingproces. Scialfa heeft vier soloalbums uitgebracht:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) en "Constant Craving" (2016).
Scialfa is ook betrokken geweest bij verschillende projecten met andere artiesten, waaronder Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes, en Nils Lofgren. Ze heeft ook liedjes geschreven en geproduceerd voor een aantal andere artiesten, waaronder Bonnie Tyler en Keith Richards.
Scialfa is getrouwd met Bruce Springsteen en samen hebben ze drie kinderen. Ze blijft toeren en opnemen met de E Street Band en wordt beschouwd als een van de meest gerespecteerde vrouwelijke muzikanten in de muziekindustrie.