Barzani werd geboren in Mahabad, Iran, als zoon van Mustafa Barzani, een prominente Koerdische leider en oprichter van de Democratische Partij van Koerdistan (KDP). Hij groeide op in een politiek milieu en raakte vanaf jonge leeftijd betrokken bij Koerdische nationalistische activiteiten. In 1975 volgde hij zijn vader op als leider van de KDP.
Onder leiding van Barzani speelde de KDP een sleutelrol in de Koerdische strijd voor autonomie en zelfbeschikking in Irak. Hij leidde de KDP in de Koerdische opstand tegen de Iraakse regering in 1991, die resulteerde in de oprichting van de autonome regio Koerdistan.
In 2005 werd Barzani verkozen tot tweede president van de regio Koerdistan, als opvolger van zijn oom Jalal Talabani. Hij werd herkozen in 2009 en 2013. Tijdens zijn ambtstermijn als president concentreerde Barzani zich op de ontwikkeling van de regio Koerdistan en het verbeteren van de betrekkingen met de buurlanden. Hij pleitte ook voor meer autonomie voor de regio Koerdistan en de erkenning van Koerdische politieke rechten.
Barzani's presidentschap werd gekenmerkt door zowel successen als uitdagingen. De regio Koerdistan kende onder zijn leiding een aanzienlijke economische groei en infrastructurele ontwikkeling. Hij kreeg echter ook kritiek vanwege zijn autoritaire neigingen, de onderdrukking van de politieke oppositie en de vermeende corruptie.
In 2017 hield Barzani een referendum over de onafhankelijkheid van de regio Koerdistan, dat niet werd erkend door de Iraakse regering. Dit leidde tot een crisis en een militair conflict met de Iraakse regering, resulterend in het verlies van de controle over verschillende betwiste gebieden. Barzani trad vervolgens af als president en werd opgevolgd door zijn naaste medewerker, Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani blijft een invloedrijke figuur in de Koerdische politiek, bekend om zijn sterke persoonlijkheid, politiek inzicht en toewijding aan de Koerdische zaak. Zijn nalatenschap en impact op de Koerdische politiek en de ontwikkeling van de Koerdische regio blijven onderwerp van debat en analyse.