Toen de Titanic vertrok uit Southampton, Engeland, was Lady Duff op reis met haar dienstmeisje en had ze een van de meest luxueuze passagiershutten veiliggesteld, B21. Ze genoot van de weelderige omgeving van het schip en genoot van de festiviteiten aan boord.
Het noodlot sloeg echter toe in de nacht van 14 op 15 april 1912, toen de Titanic in botsing kwam met een ijsberg. Lady Duff herinnerde zich dat ze een lichte schok voelde en gedempt gefluister onder de bemanning hoorde. Ondanks de aanvankelijke verzekering dat het schip onzinkbaar was, werd ze steeds ongeruster naarmate het nieuws over de ernst van de situatie zich verspreidde.
Toen het schip zonk, merkte Lady Duff dat ze gescheiden was van haar dienstmeisje. In paniek begaf ze zich naar de bovendekken, waar reddingsboten werden geladen. Ze aarzelde aanvankelijk om in een reddingsboot te stappen, uit angst dat deze zou kapseizen. Een officier zag haar echter en beval haar aan boord te gaan, waarbij hij haar herkende als een opmerkelijke passagier.
Na enige overreding ging Lady Duff reddingsboot 2 binnen en werd de laatste vrouw die in de reddingsboot stapte en de enige vrouw die werd gered nadat de boeg van het schip het wateroppervlak had doorbroken. In haar reddingsboot toonde ze kalmte en moed, hielp ze noodlijdende medepassagiers te kalmeren en nam ze de verantwoordelijkheid op zich voor het uitdelen van dekens om anderen warm te houden.
Toen Lady Duff het zinken overleefde en in een kleine reddingsboot terechtkwam, kreeg ze te maken met uitdagingen en onzekere vooruitzichten. De overlevenden kregen te maken met ruwe zeeën, koude temperaturen en honger, terwijl ze angstig op redding wachtten. Uiteindelijk werden ze opgemerkt en opgepikt door de Cunard-voering RMS Carpathia.
Lady Duff kwam uit de tragische gebeurtenis tevoorschijn met een hernieuwd gevoel van doelgerichtheid en toewijding om anderen te helpen. Ze raakte actief betrokken bij liefdadigheidswerk en filantropische inspanningen, waarbij ze haar invloed gebruikte om verschillende doelen te steunen. Haar ervaringen aan boord van de Titanic veranderden haar leven en lieten een blijvende impact achter op haar kijk en verplichtingen.