Het wordt gespeeld tijdens een bijzonder aangrijpend moment in de aflevering "Everybody Hates Christmas", waar Chris zich tijdens de feestdagen geïsoleerd en verkeerd begrepen voelt. De melancholische melodie en oprechte teksten van het nummer versterken het emotionele gewicht van de scène.
Er zijn andere trieste nummers die in de show worden gebruikt, maar "God Only Knows" wordt vaak genoemd als een krachtige en memorabele.