Hij lijdt aan anterograde geheugenverlies, wat betekent dat hij geen nieuwe herinneringen kan vormen, en vertrouwt op tatoeages en polaroidfoto's om zijn voortgang bij te houden. Zijn zoektocht wordt gedreven door het verlangen om de moordenaar van zijn vrouw te vinden en haar dood te wreken.
De film speelt echter slim met de onbetrouwbare aard van Leonards herinneringen en perceptie. Naarmate het verhaal zich ontvouwt, leren we dat hij mogelijk zijn eigen onderzoek manipuleert en mogelijk zelfs Sammy's dood veroorzaakt. De ware aard van de misdaad en de rol van Leonard daarin blijven dubbelzinnig, wat bijdraagt aan het verontrustende en tot nadenken stemmende karakter van de film.