Er is geen enkele, overkoepelende antagonist in de serie, maar Greg wordt vaak geconfronteerd met uitdagingen en conflicten met:
* Zijn eigen onzekerheden en angsten: Greg is een typische middelbare scholier die moeite heeft om zich aan te passen, om te gaan met pestkoppen en om te gaan met sociale situaties.
* Zijn familie: Greg krijgt vaak ruzie met zijn ouders en broer, Rodrick, die hem regelmatig in verlegenheid brengen.
* Pestkoppen op school: Gedurende de serie komt Greg pestkoppen tegen zoals Rowley's vriend Fregley en andere klasgenoten die zijn leven moeilijk maken.
Dus hoewel er geen enkele slechterik is, dragen Gregs interne worstelingen en externe uitdagingen, vooral die waarbij zijn familie en klasgenoten betrokken zijn, bij aan de centrale conflicten in de serie *Diary of a Wimpy Kid*.