In de film wordt Benjamin Button in 1918 in New Orleans geboren. Hij wordt als baby in de steek gelaten vanwege zijn ongebruikelijke toestand en wordt in een bejaardentehuis opgevoed door Queenie, een zwarte vrouw die daar werkt. Naarmate hij jonger wordt, raakt Benjamin bevriend met een verscheidenheid aan mensen, waaronder een jong meisje genaamd Daisy, die hij ontmoet als hij in de tachtig is. Benjamin heeft ook een relatie met een vrouw genaamd Elizabeth Abbott, die aanzienlijk ouder is dan hij.
Terwijl Benjamin omgekeerd ouder wordt, wordt hij geconfronteerd met een aantal uitdagingen. Hij moet in het reine komen met zijn unieke toestand en een plek voor zichzelf in de wereld vinden. Hij worstelt ook met het verlies van zijn dierbaren, naarmate zij ouder worden en sterven terwijl hij dezelfde blijft. Benjamin vindt uiteindelijk vrede en geluk in zijn leven, ondanks de uitdagingen waarmee hij wordt geconfronteerd.
De toestand en situatie van Benjamin Button is een metafoor voor de menselijke conditie. Het onderzoekt thema's als ouder worden, sterfelijkheid en de zoektocht naar betekenis in het leven. Benjamin Button herinnert ons eraan dat het leven kostbaar is en dat we er het beste van moeten maken, hoe lang of kort onze tijd ook is.