Sherlock Holmes (Sir Arthur Conan Doyle):
* Dr. John H.Watson: Sherlock's goede vriend, kamergenoot en kroniekschrijver van zijn avonturen. Vaak is hij de verteller van de verhalen.
* Inspecteur Lestrade: Een detective van Scotland Yard die vaak samenwerkt met Sherlock. Hoewel hij aanvankelijk twijfelt aan de methoden van Sherlock, vertrouwt hij vaak op zijn gevolgtrekkingen om zaken op te lossen.
* Mevr. Hudson: De hospita van Baker Street 221B, waar Sherlock en Watson wonen. Ze is een vriendelijke en oplettende vrouw die af en toe inzicht geeft in het leven van Sherlock.
* Mycroft Holmes: Sherlocks oudere broer, een hoge regeringsfunctionaris die bekend staat om zijn enorme intellect en invloed. Hij helpt Sherlock af en toe, meestal van ver.
* Irene Adler: Een mysterieuze en boeiende vrouw die de enige persoon is die Sherlock als zijn intellectuele gelijke beschouwt. Ze staat bekend om haar sluwheid en haar vermogen om zelfs Sherlock te slim af te zijn.
Sherlock (BBC-serie):
* John Watson: Een dokter en voormalig soldaat die Sherlock's huisgenoot en goede vriend wordt. Hij fungeert als een stem van de rede en biedt emotionele steun.
* Mycroft Holmes: Sherlock's oudere broer, een overheidsfunctionaris die zijn intelligentie en macht gebruikt om de wereldgebeurtenissen te beïnvloeden.
* Mevr. Hudson: De hospita van 221B Baker Street, die vaak optreedt als bemiddelaar tussen Sherlock en John.
* Molly Hooper: Een forensisch patholoog die zich aangetrokken voelt tot Sherlock en hem vaak hulp biedt.
* Inspecteur Greg Lestrade: Een detective van Scotland Yard die regelmatig met Sherlock samenwerkt, ondanks dat hij zijn methoden ongebruikelijk en onorthodox vindt.
* Mary Morstan: John's vrouw, die aanvankelijk een onschuldig en ondersteunend individu lijkt, maar later een duister en mysterieus verleden onthult.
Dit is slechts een greep uit de belangrijkste medewerkers in elke versie van Sherlock. Er zijn nog veel andere ondersteunende personages die in de verhalen en tv-series voorkomen, elk met hun eigen unieke relatie met Sherlock.