De plot van de opera begint met Treemonisha, een jonge vrouw die door haar grootmoeder is opgevoed en van haar school wordt gestuurd omdat ze geavanceerde rekenkunde aan haar klasgenoten heeft onderwezen. Ze keert terug naar haar gemeenschap, waar ze ontdekt dat de mensen in armoede leven en worden onderdrukt door een corrupte leider genaamd Remus. Treemonisha gebruikt haar opleiding en kennis om de mensen te helpen, en uiteindelijk leidt ze hen in een opstand tegen Remus.
De muziek van de opera is een mix van Afrikaans-Amerikaanse volksmuziek, klassieke muziek en ragtime. Joplin gebruikt verschillende muziekstijlen om een uniek en suggestief geluid te creëren. De thema's van de opera worden ook via de muziek verkend, waarbij Joplin spirituals en andere traditionele Afro-Amerikaanse muziek gebruikt om de emoties en ervaringen van de personages over te brengen.
Treemonisha werd niet uitgevoerd tijdens het leven van Joplin en was pas aan het einde van de 20e eeuw algemeen bekend. Het is sindsdien uitgevoerd en opgenomen door verschillende operagezelschappen en orkesten, en het wordt nu beschouwd als een belangrijk werk in de Amerikaanse muziekgeschiedenis.