Aan het begin van het stuk is Creon onlangs de heerser van Thebe geworden nadat zijn zwager, Eteocles, zijn andere zwager, Polynices, in de strijd had vermoord. Creon heeft verordend dat Eteocles met eer moet worden begraven, terwijl Polynices onbegraven moet blijven en aan de elementen moet worden blootgesteld als straf voor zijn verraad. Antigone, de zuster van Eteocles en Polynices, tart het decreet van Creon en begraaft Polynices. Creon ontdekt de daad van Antigone en veroordeelt haar ter dood.
Als reactie op het vonnis van Antigone smeekt Haemon, de zoon van Creon en de verloofde van Antigone, zijn vader om Antigone's leven te sparen. Creon weigert en Haemon dreigt zelfmoord te plegen als Antigone wordt gedood. Creon geeft uiteindelijk toe en stemt ermee in Antigone te bevrijden. Wanneer Creon echter aankomt bij het graf waar Antigone gevangen zit, ontdekt hij dat ze zichzelf heeft opgehangen.
Het nieuws van de dood van Antigone verwoest Haemon, die zichzelf doodsteekt in het bijzijn van Creon. Bij het zien van het lichaam van zijn zoon wordt Creon overmand door verdriet en wroeging. Hij realiseert zich dat hij een vreselijke fout heeft gemaakt door Antigone ter dood te veroordelen en vervloekt zichzelf voor zijn daden.
Eurydice is niet aanwezig tijdens deze gebeurtenissen, maar haar verdriet over de dood van haar zoon en Antigone wordt door andere personages genoemd. In de slotscène van het stuk verklaart Creon dat hij nooit meer gelukkig zal zijn en dat hij de rest van zijn leven zal worden achtervolgd door de herinnering aan zijn fouten.