Het verhaal begint met Ben die een aanwijzing ontvangt in de vorm van een vintage medaillon met een cryptisch bericht. Dit leidt hem op een bol-strottend avontuur in heel Europa, waar hij historische artefacten moet ontcijferen en de sleutel tot de verborgen kluis van de vrijmetselaars moet vinden.
Onderweg wordt hij vergezeld door zijn partner Riley Poole en zijn vader, Patrick Gates, die met tegenzin betrokken raken bij de zoektocht. Ze worden geconfronteerd met constante oppositie van Ian Howe, een rivaliserende schatjager die dezelfde prijs zoekt, en een sluwe en mysterieuze vrouw genaamd Abigail, die beweert haar eigen redenen te hebben om de schat te zoeken.
De reis brengt hen naar plaatsen als Londen, Parijs en de grote muur van China, terwijl ze aanwijzingen ontrafelen die verborgen zijn in historische documenten en oriëntatiepunten. De film heeft een spannende climax, waar Ben tegen de tijd moet racen om de schat te vinden en de naam van zijn vader vrij te maken.
Uiteindelijk is "National Treasure:Book of Secrets" een leuk, actievolle avontuur dat historische intriges combineert met humor en hart. Het zet de erfenis van de eerste film voort en biedt een boeiend mysterie dat kijkers tot het einde betrokken houdt.